Le décryptage des mécanismes de synthèse de métabolites secondaires chez Streptomyces pourrait mener à la découverte de plusieurs milliers de nouvelles molécules d'intérêt thérapeutique ou industriel.

Liège, 4 juillet 2008 - Les derniers travaux publiés par une équipe du Centre d'Ingénierie des Protéines (CIP) de l'Université de Liège, en collaboration avec des scientifiques néerlandais et allemands, ouvrent de nouvelles perspectives pour la mise au point de nouvelles générations de molécules antibiotiques et de thérapies anticancéreuses.

Plus particulièrement, leurs travaux apportent un éclairage fondamental à la compréhension de la synthèse de métabolites secondaires par les Streptomyces. Les Streptomyces sont un genre de bactéries à l'origine de plus des deux tiers des antibiotiques, des agents anti-tumoraux et de beaucoup d'autres molécules d'intérêt pharmaceutique ou industriel. Ils sont considérés comme le paradigme des microorganismes capables de synthétiser des molécules naturelles par le biais de son métabolisme secondaire.

L'espoir que ces bactéries soient à nouveau une source majeure de découverte de nouveaux composés utiles est apparu suite au séquençage des génomes de plusieurs Streptomyces. En effet, l'analyse fonctionnelle des gènes a révélé que les prédispositions génétiques de ces microorganismes à produire des métabolites secondaires étaient très sous-estimées. Ces bactéries possèdent en réalité un grand nombre de métabolites « cachés » ou « cryptiques ». En induire la production permettrait de découvrir plusieurs milliers de nouvelles molécules d'intérêt thérapeutique et industriel. Compte tenu de cet enjeu, les microbiologistes dans le monde ont fait de cet objectif un défi majeur.

Le Dr Sébastien Rigali du CIP à l'ULg, en collaboration avec le laboratoire du Dr Gilles van Wezel de l'Université de Leiden (Pays-Bas) et celui du Pr Fritz Titgemeyer à Erlangen (Allemagne) ont décidé de relever ce défi il y a cinq ans. Ils ont estimé que l'approche la plus directe de la problématique serait de tirer les enseignements du microorganisme lui-même. Puisque l'épuisement des nutriments du sol est un signal majeur du déclenchement de la production des métabolites secondaires, les questions auxquelles ils se devaient de trouver réponse étaient : comment ces bactéries détectent-elles les carences nutritionnelles de leur environnement et quelles sont les signaux générés permettant le passage du métabolisme primaire au métabolisme secondaire ?

Au terme de leurs investigations, les chercheurs viennent de découvrir la protéine « charnière », celle qui permet le passage du métabolisme primaire au métabolisme secondaire chez les Streptomyces, et ils en ont déduit la première cascade signalétique depuis des senseurs nutritionnels jusqu'aux voies de synthèse des antibiotiques chez Streptomyces coelicolor, une espèce de bactéries appartenant au genre Streptomyces. Ils ont également démontré que l'inactivation de cette protéine charnière provoquait la surexpression des métabolites secondaires connus chez Streptomyces coelicolor, mais qu'elle était également capable d'induire le réveil de l'expression de nombreux gènes cryptiques et donc la production de nouvelles molécules.

Sur la base de leurs travaux, qui font la couverture cette semaine de la revue EMBO reports, les chercheurs déclarent avoir ainsi mis au jour la première méthodologie générale pour provoquer le réveil de la production des métabolites cryptiques, ouvrant de nouvelles perspectives, entre autres, pour la lutte contre la résistance des bactéries aux antibiotiques et les thérapies anticancéreuses.

Communiqué par l'Université de Liège - Publication dans EMBO reports - 4 juillet 2008